DESCRIPTION
Marbofloxacin est un agent antibactérien de large-spectre synthétique de la classe de fluoroquinolone des agents chimiothérapeutiques. Marbofloxacin est la désignation non-de propriété industrielle pour 9 fluoro-2,3-dihydro-3-methyl-10- (4-methyl-1-piperazinyl) - 7-oxo-7H-pyrido [3,2,1-ij] [acide de 4,1,2] benzoxadiazine-6-carboxylic. La formule empirique est C17H19F-N4O4et le poids moléculaire est 362,36. Le composé est soluble dans l'eau ; cependant, diminutions de solubilité des conditions alcalines. Le coefficient de séparation de N-octanol/eau (sachez) est 0,835 mesuré à pH 7 et à 25°C.
Le schéma 1 : Constitution chimique de marbofloxacin
PHARMACOLOGIE CLINIQUE
Marbofloxacin est rapidement et presque totalement absorbé de l'appareil gastro-intestinal suivant l'administration par voie orale aux animaux jeûnés. Des cations bivalents sont généralement connus pour diminuer l'absorption des fluoroquinolones. Les effets de l'alimentation concomitante sur l'absorption du marbofloxacin n'ont pas été déterminés. (Voir les interactions médicamenteuses.) Chez le chien, approximativement 40% d'une dose orale de marbofloxacin est excrété sans changement dans l'urine1. L'excrétion dans les résidus, aussi en tant que drogue inchangée, est l'autre itinéraire principal de l'élimination chez les chiens. Dix à 15% de marbofloxacin est métabolisés par le foie chez les chiens.
L'attache in vitro de protéine de plasma du marbofloxacin chez les chiens était 9,1% et chez les chats était 7,3%. Chez le chat, approximativement 70% d'une dose orale est excrété en urine comme marbofloxacin et métabolites avec approximativement 85% du matériel excrété en tant que drogue inchangée. Des paramètres pharmacocinétiques liés au dosage intraveineux ont été estimés dans une étude de 6 chiens adultes sains de briquet, et sont récapitulés dans le tableau 1. Le dosage suivant de disponibilité biologique absolue des comprimés oraux aux mêmes animaux était 94%.
Des concentrations de plasma de Marbofloxacin ont été déterminées au fil du temps dans les doses orales simples suivantes adultes saines des chiens de briquet (6 chiens par groupe de dosage) de 1,25 mg/lb ou de 2,5 mg/lb. Absorption des augmentations proportionnellement oralement administrées de marbofloxacin sur la gamme de dose de 1,25 à 2,5 mg/lb. Des concentrations de plasma de Marbofloxacin ont été déterminées au fil du temps chez 7 chats masculins adultes sains suivant une dose orale simple de 2,5 mg/lb. Des paramètres pharmacocinétiques de plasma suivant le dosage oral des chiens et des chats sont récapitulés sur les schémas 2 et 3 et dans le tableau 2. basé sur la demi vie terminale d'élimination et l'intervalle de dosage, on s'attend à ce que des niveaux équilibrés sont atteints après la troisième dose et soient approximativement 25% plus grands chez les chiens et 35% plus grands chez les chats que ceux réalisés après un d'une dose unique. Marbofloxacin est largement distribué dans les tissus canins. Des concentrations en tissu du marbofloxacin ont été déterminées chez les chiens masculins sains de briquet (4 chiens par période de temps) à 2, 18 et 24 heures après une dose orale simple (1,25 ou 2,5 mg/lb) et sont récapitulées dans les Tableaux 3a et 3b.
Tableau 1 : Paramètres pharmacocinétiques de moyen suivant l'administration intraveineuse du marbofloxacin à 6 chiens adultes de briquet à un dosage de 2,5 mg/lb.
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Paramètre
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± SD* n=6 d'évaluation
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Dégagement au corps entier, (mL/h•kilogramme)
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94 ± 8
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Volume de distribution à équilibré, Vsolides solubles,(L/kg)
|
± 1,19 0,08
|
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AUC0-inf(μg•h/mL)
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59 ± 5
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Demi vie terminale d'élimination de plasma, t1/2(h)
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9,5 ± 0,7
|
* écart-type = écart type
Tableau 2 : Paramètres pharmacocinétiques de moyen suivant l'administration par voie orale des comprimés de marbofloxacin aux chiens adultes de briquet à un dosage nominal de 1,25 mg/lb ou
2,5 mg/lb et aux chats à 2,5 mg/lb.†
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Paramètres
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± SD* (1,25 mg/lb) n=6 d'évaluation de chien
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± SD* (2,5 mg/lb) n=6 d'évaluation de chien
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± SD* (2,5 mg/lb) n=7 de Cat Estimate
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Période de la concentration maximum, Tmaximum(h)
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1,5 ± 0,3
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1,8 ± 0,3
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1,2 ± 0,6
|
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Concentration maximum, Cmaximum,(μg/mL)
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2,0 ± 0,2
|
4,2 ± 0,5
|
4,8 ± 0,7
|
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AUC0-inf(μg•h/mL)
|
31,2 ± 1,6
|
64 ± 8
|
70 ± 6
|
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Demi vie terminale d'élimination de plasma, t1/2(h)
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± 10,7 1,6
|
± 10,9 0,6
|
± 12,7 1,1
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†les dosages réels de moyen administrés aux chiens étaient 1,22 mg/lb et 2,56 mg/lb, respectivement, et le moyen
le dosage réel administré aux chats était 2,82 mg/lb.
* écart-type = écart type
Le schéma 2 : Administration par voie orale simple suivante des concentrations de plasma de moyen (µg/mL) de marbofloxacin aux chiens adultes de briquet aux dosages de 1,25 mg/lb ou de 2,5 mg/lb.
* voir le tableau 4 dans la section de microbiologie pour des données de MIC.
Le schéma 3 : Administration par voie orale simple suivante des concentrations de plasma de moyen (µg/mL) de marbofloxacin aux chats adultes à un dosage de 2,5 mg/lb.
* voir le tableau 5 dans la section de microbiologie pour des données de MIC.
Tableau 3a : Distribution de tissu suivant une administration par voie orale simple des comprimés de marbofloxacin aux chiens adultes de briquet à un dosage de 1,25 mg/lb*.
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Tissu
|
Marbofloxacin 2 heures (n=4)
|
Concentrations 18 heures (n=4)
|
(écart-type de ± de μg/g) 24 heures (n=4)
|
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vessie
|
4,8 ± 1,1
|
2,6 ± 1,5
|
± 1,11 0,19
|
|
moelle
|
3,1 ± 0,5
|
1,5 ± 1,5
|
0,7 ± 0,2
|
|
résidus
|
15 ± 9
|
48 ± 40
|
26 ± 11
|
|
jéjunum
|
3,6 ± 0,5
|
1,3 ± 1,0
|
0,7 ± 0,3
|
|
rein
|
7,1 ±1.7
|
1,4 ± 0,5
|
0,9 ± 0,3
|
|
poumon
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3,0 ± 0,5
|
0,8 ± 0,2
|
0,57 ± 0,19
|
|
ganglion lymphatique
|
5,5 ± 1,1
|
1,3 ± 0,3
|
1,0 ± 0,3
|
|
muscle
|
4,1 ± 0,3
|
1,0 ± 0,3
|
0,7 ± 0,2
|
|
prostate
|
5,6 ± 1,4
|
1,8 ± 0,6
|
1,1 ± 0,4
|
|
peau
|
1,9 ± 0,6
|
0,41 ± 0,13
|
0,32 ± 0,08
|
* écart-type = écart type
Tableau 3b : Distribution de tissu suivant une administration par voie orale simple des comprimés de marbofloxacin aux chiens adultes de briquet à un dosage de 2,5 mg/lb.
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Tissu
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Marbofloxacin 2 heures (n=4)
|
Concentrations 18 heures (n=4)
|
(± SD* de μg/g) 24 heures (n=4)
|
|
vessie
|
12 ± 4
|
6 ± 7
|
1,8 ± 0,4
|
|
moelle
|
4,6 ± 1,5
|
± 1,28 0,13
|
0,9 ± 0,3
|
|
résidus
|
18 ± 3
|
52 ± 17
|
47 ± 28
|
|
jéjunum
|
7,8 ± 1,1
|
2,0 ± 0,3
|
1,1 ± 0,3
|
|
rein
|
12,7 ±1.7
|
2,7 ± 0,3
|
1,6 ± 0,2
|
|
poumon
|
5,48 ± 0,17
|
± 1,45 0,19
|
1,0 ± 0,2
|
|
ganglion lymphatique
|
8,3 ± 0,7
|
2,3 ± 0,5
|
2,03 ± 0,06
|
|
muscle
|
7,5 ± 0,5
|
1,8 ± 0,3
|
± 1,20 0,12
|
|
prostate
|
11 ± 3
|
2,7 ± 1,0
|
2,0 ± 0,5
|
|
peau
|
3,20 ± 0,33
|
0,705 ± 0,013
|
0,46 ± 0,09
|
* écart-type = écart type
Microbiologie
L'action primaire des fluoroquinolones est d'empêcher l'enzyme bactérienne, gyrase d'ADN. Dans les organismes susceptibles, les fluoroquinolones sont rapidement bactéricides aux concentrations relativement basses. Marbofloxacin est bactéricide contre une large gamme d'organismes gramnégatifs et grampositifs. Les concentrations inhibitrices minimum (MICs) des agents pathogènes d'isolement dans des études sur le terrain cliniques réalisées aux Etats-Unis ont été déterminées utilisant le Comité national pour des normes cliniques des normes de laboratoire (NCCLS), et sont données sous forme de tableaux 4 et 5.
Tableau 4. MIC Values * (μg/mL) de marbofloxacin contre des agents pathogènes d'isolement dans la peau, le tissu mou et les infections urinaires chez les chiens inscrits dans des études cliniques entreprises pendant 1994-1996.
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Organisme
|
No. d'isolats
|
MIC50
|
MIC90
|
MIC Range
|
|
Intermedius de staphylocoque
|
135
|
0,25
|
0,25
|
0.125-2
|
|
Escherichia coli
|
61
|
0,03
|
0,06
|
0.015-2
|
|
Mirabilis de proteus
|
35
|
0,06
|
0,125
|
0.03-0.25
|
|
streptocoque Bêta-hémolytique,
(pas groupez A ou le groupe B)
|
25
|
1
|
2
|
0.5-16
|
|
Streptocoque,
Enterocoque du groupe D
|
16
|
1
|
4
|
0.008-4
|
|
Multocida de pasteurella
|
13
|
0,015
|
0,06
|
≤0.008-0.5
|
|
Staphylococcus aureus
|
12
|
0,25
|
0,25
|
0.25-0.5
|
|
Enterocoque faecalis
|
11
|
2
|
2
|
1-4
|
|
Pneumonie de klebsiella
|
11
|
0,06
|
0,06
|
0.01-0.06
|
|
Espèces de pseudomonas.
|
9
|
**
|
**
|
0.06-1
|
|
Pseudomonas aeruginosa
|
7
|
**
|
**
|
0.25-1
|
* la corrélation entre les données in vitro de susceptibilité (MIC) et la réponse clinique n'a pas été
déterminé.
** MIC50 et MIC90 pas ont calculé en raison du nombre insuffisant des isolats.
Tableau 5: MIC Values*(μg/mL)demarbofloxacincontredesagents pathogènesd'isolementdans
infections de peau et douces de tissu chez les chats inscrits dans des études cliniques entreprises en 1995
et 1998.
|
Organisme
|
No. d'isolats
|
MIC50
|
MIC90
|
MIC Range
|
|
Multocida de pasteurella
|
135
|
0,03
|
0,06
|
≤0.008-0.25
|
|
streptocoque Bêta-hémolytique
|
22
|
1
|
1
|
0.06-1
|
|
Staphylococcus aureus
|
21
|
0,25
|
0,5
|
0.125-1
|
|
Espèces de corynebactérie.
|
14
|
0,5
|
1
|
0.25-2
|
|
Intermedius de staphylocoque
|
11
|
0,25
|
0,5
|
0.03-0.5
|
|
Enterocoque faecalis
|
10
|
2,0
|
2,0
|
1.0-2.0
|
|
Escherichia coli
|
10
|
0,03
|
0,03
|
0.015-0.03
|
|
Espèces de bacilles.
|
10
|
0,25
|
0,25
|
0.125-0.25
|
* la corrélation entre les données in vitro de susceptibilité (MIC) et la réponse clinique n'a pas été
déterminé.
RÉACTIONS DÉFAVORABLES
Les signes cliniques suivants ont été rapportés pendant des études sur le terrain cliniques chez les chiens recevant le marbofloxacin aux dosages journal de jusqu'à 2,5 mg/lb : diminué ou perte de l'appétit (5,4%), de l'activité diminuée (4,4%), et de vomissement (2,9%). Les signes suivants ont été rapportés dans moins de 1% de cas chez les chiens : soif accrue, tabouret mou/diarrhée, changements comportementaux, tremblement/secouant/tremblements, et ataxie. Un chien qui a eu une saisie un jour avant que l'inscription d'étude a éprouvé une saisie tandis que sur la thérapie de marbofloxacin.
Les signes cliniques suivants ont été rapportés pendant des études sur le terrain cliniques chez les chats recevant 1,25 mg/lb/day : diarrhée (2,1%) et tabouret mou (1,4%). Le vomissement a été rapporté dans moins de 1% de cas chez les chats.
DOSAGE ET ADMINISTRATION
Le dosage recommandé pour l'administration par voie orale aux chiens et aux chats est le marbofloxacin 1,25 de mg par livre de poids corporel une fois quotidienne, mais le dosage peut être sans risque grimpé jusqu'à 2,5 mg/lb.
Pour le traitement des infections de peau et douces de tissu, des comprimés de Zeniquin devraient être donnés pendant 2 ou 3 jours au delà de l'arrêt des signes cliniques pour un maximum de 30 jours. Pour le traitement des infections urinaires, des comprimés de Zeniquin devraient être administrés pendant au moins 10 jours. Si aucune amélioration n'est notée d'ici 5 jours, le diagnostic devrait être réévalué et un cours différent de thérapie être considéré.
Interactions médicamenteuses
Les composés (par exemple, sucralfate, antiacides, et suppléments minéraux) contenant les cations bivalents et trivalents (par exemple, fer, aluminium, calcium, magnésium, et zinc) peuvent interférer l'absorption des quinolones qui peuvent avoir comme conséquence une diminution de la disponibilité biologique de produit. Par conséquent, l'administration par voie orale concomitante des quinolones avec des nourritures, des suppléments, ou d'autres préparations contenant ces composés devrait être évitée.
Chiens
La toxicité du marbofloxacin a été évaluée dans 12 - à 14 mois-vieux chiens de briquet a administré le marbofloxacin à 2,5, 7,5 et 12,5 mg/lb/day pendant 42 jours. La peau de vomissement et rougie (impliquant habituellement les oreilles) et a rougi les muqueuses ont été de temps en temps observées dans tous les groupes, y compris des contrôles, mais ont été notées le plus souvent dans le groupe de 12,5 mg/lb. La consommation alimentaire et la perte de poids diminuées étaient significatives dans les 7,5 mg/lb et 12,5 groupes de mg/lb. Aucune claudication clinique n'a été notée chez les animaux traités l'uns des. Minimal pour traiter à la légère des lésions dans le cartilage articulaire ont été observés chez les animaux placebo-traités par 1/8 et dans 3/8 d'animaux donnés mg 12,5 marbofloxacin/lb. Macroscopiquement, ces lésions étaient des vésicules, des secteurs augmentés, ou des secteurs diminués et de couleur claire. Au microscope, ces lésions ont été caractérisées par la présence d'un ou plusieurs de ce qui suit : fissuration, érosion, prolifération de chondrocyte, fibrillation, ou division verticale du cartilage articulaire. Ces lésions de cartilage chez les chiens traités étaient semblables à ceux chez des chiens de contrôle, et n'étaient pas typiques de ceux produites par des fluoroquinolones. En plus en haut des changements pathologiques, des secteurs rouges du cartilage articulaire ont été notés macroscopiquement chez les chiens placebo-traités par 0/8 et dans 2/8 de chiens de chacun des trois groupes marbofloxacin-traités. Ces secteurs habituellement se sont corrélés au microscope avec des secteurs du vascularity de la surface articulaire, mais n'ont pas pu être confirmés au microscope chez tous les animaux. Ils se sont composés de grands vaisseaux sanguins dans le tissu conjonctif fibreux mûr, sans l'indication du vascularization actif due aux dommages médicamenteux. Ils ont été considérés comme étant très probablement des anomalies développementales ou des variations normales de la surface commune et n'ont pas été considérés être rapportés pour doper le traitement.
Marbofloxacin a été administré à 12 - à 14 mois-vieux chiens de briquet à un dosage de 25 mg/lb/day pendant 12 jours. La consommation alimentaire diminuée, le vomissement, la déshydratation, la salivation excessive, les tremblements, la peau rougie, le gonflement facial, l'activité diminuée et la perte de poids ont été vus chez les chiens traités. Aucune claudication clinique n'a été notée. Comme dans l'étude de 42 jours, des secteurs excessivement évidents, focaux, rouges du cartilage articulaire ont été vus. Ces résultats ont été notés chez les chiens placebo-traités par 2/6 et chez les chiens marbofloxacintreated par 4/6. Les foyers étaient des secteurs de fibrocartilage avec le vascularization important ou le plus grand vascularization de l'os subchondral. En raison de l'aspect au microscope et macroscopiquement, ces foyers rouges ont été décrits aussi vraisemblablement pour être des anomalies développementales ou des variations normales de cartilage articulaire.
Marbofloxacin a administré à 3 - à 4 mois-vieux, la grande race, les chiens métis but-multipliés à un dosage de 5 mg/lb/day pendant 14 jours a eu comme conséquence la claudication marquée chez tous les chiens dus aux lésions articulaires de cartilage. La claudication a été accompagnée d'appétit et d'activité diminués.
Chats
Marbofloxacin a été administré pendant 42 jours consécutifs à 24 chats approximativement 8 mois (8 chats par groupe de traitement) aux dosages de 2,5, 7,5 et 12,5 27,5 mg/kg de mg/lb/day (5,5, 16,5 et/jour). Le traitement avec le marbofloxacin n'a pas produit des effets inverses sur des paramètres de poids corporels, de consommation alimentaire, de chimie de sérum, d'analyse d'urine ou de poids d'organe. Decreased a segmenté la neutrophile on a observé que des comptes chez quelques chats dans tous les groupes de traitement, y compris le groupe de placebo, mais les comptes moyens étaient sensiblement inférieurs dans les groupes marbofloxacin-traités. Chez quelques chats, les comptes absolus de neutrophile étaient au-dessous des valeurs de référence normales (comme bas en tant que 615 neutrophils/μL chez un chat marbofloxacin-traité et aussi bas que 882 neutrophils/μL chez un chat placebo-traité). D'autres observations hématologiques n'ont pas été compromises. Des signes cliniques ont été de temps en temps notés chez les chats dans le groupe de dosage le plus élevé : salivation excessive dans 4/8 de chats et rougeur des pennes d'oreille dans 2/8 de chats. Des changements macroscopiques du cartilage articulaire des fémurs ont été vus dans un chat recevant 7,5 mg/lb et dans 3 chats recevant 12,5 mg/lb. Au microscope, ces lésions brutes ont été liées à un chondropathy focal ou multifocal. Chondropathy microscopique non lié aux observations macroscopiques était également présent chez un chat traité avec le journal de 2,5 mg/lb (1X l'extrémité supérieure de la gamme de dose) et un chat supplémentaire traité avec le journal de 7,5 mg/lb. Il n'y avait aucune preuve de claudication pendant l'étude. Un périvasculaire pour répandre la dermatite a été vu au microscope chez un chat de mi-dose et 4 chats de haut-dose. L'examen de Funduscopic par un ophtalmologue panneau-certifié et un examen histologique de rétine et de nerf optique par les pathologistes oculaires n'a indiqué aucune lésion dans les groupes l'uns des de traitement.
Marbofloxacin a été également administré oralement à 6 chats approximativement pendant 8 mois d'âge pendant 14 jours consécutifs à un dosage de 25 mg/lb/day (55 mg/kg/jour). Les signes cliniques liés à l'intolérance de drogue étaient salivation excessive dans 5/6 de chats et rougeur des pennes d'oreille chez tous les chats après 8 jours de traitement. L'émèse a été notée de temps en temps chez plusieurs chats et l'activité diminuée a été notée chez un chat. L'ingestion de nourriture diminuée a été notée chez quelques animaux, principalement mâles, une fois comparée aux contrôles. Périvasculaire pour répandre la dermatite a été vu au microscope dans les pennes de tous les animaux traités et dans les échantillons standard de peau de plusieurs animaux. Il y avait de chondropathy articulaire focal ou multifocal chez les animaux traités par 2/6. Un chat traité a eu une érosion muqueuse duodénale et on a traité le chat a eu un ulcère pylorique. Il n'y avait aucune observation de claudication et d'aucun effets inverses sur la hématologie, la chimie clinique, l'analyse d'urine, ou les paramètres de poids d'organe. L'examen de Funduscopic par un ophtalmologue panneau-certifié et l'examen histologique de la rétine et du nerf optique par les pathologistes oculaires n'ont indiqué aucune lésion.
Une étude a été entreprise pour étudier l'effet du marbofloxacin sur le cartilage articulaire des chats squelettique mûrs 12-14 mois d'âge. Quarante chats ont été aléatoirement assignés à 4 groupes de 10 chats chacun. Les groupes ont reçu le placebo ou le marbofloxacin aux dosages de 1,25, 3,75 ou 7,5 16,5 mg/kg de mg/lb/day (2,75, 8,25 ou/jour) pendant 42 jours consécutifs. Il n'y avait aucun changement pathologique lié au traitement des joints ou d'autres tissus. L'émèse et les tabourets mous ont été notés dans tous les groupes de traitement, y compris le placebo, et augmentés dans la fréquence avec l'augmentation de la dose et de la durée du traitement. L'émèse était plus évidente dans les mâles de haut-dose.
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